學會會訊
Thiazolidinedione這個名詞大家可能不熟悉，它簡稱TZD，我想大家應該知道，這就是在前幾年，鬧得沸沸揚揚的第二型糖尿病藥物，其中最為人關注的就是梵帝雅(Avandia)，由於統計發現其可能會增加心臟病的風險，這二年已黯然退出市場。TZD在近十年真的有如從高塔上摔下來一般，從明星藥變成下市藥。
第二型糖尿病患者中，有些是缺乏胰島素分泌的，然而很多的患者體內是不缺乏胰島素，而是產生所謂的胰島素阻抗(insulin resistance)，而阻抗愈厲害，糖尿病也愈難控制，以往的糖尿病藥物，大至是想辦法將病人體內的胰島素催出來，但對於這種阻抗很強的病人，往往用到很大劑量的降血糖藥效果仍然不好，在1999年葛蘭素公司上市TZD藥Rosiglitazone (Avandia梵帝雅)之前，其實已有2個TZD藥，但因副作用大，很快就下市，而葛蘭素公司的Avandia（梵帝雅）副作用少，較安全，也由於此藥可降低病人對胰島素的阻抗，有不少過去難以控制之第二型糖尿病患者，血糖因此得到有效控制，所以普遍受到臨床醫師的喜愛。台灣於2001年上市，中文藥名為梵帝雅，立刻在臨床上廣為使用，雖然很多病人因此得到較好的血糖控制，不過也發現有些病人在使用後會產生水腫的情形，隔年台灣也上市另一個TZD藥Pioglitazone，中文名為愛妥糖（Actos），為武田藥廠出產，同樣地有部份人也會產生水腫的情形，所以心衰竭的患者不能使用。儘管有的會有一點副作用，由於效果不錯，很快地，TZD藥便在全球熱銷。此後幾年，TZD藥確實獨領風騷一陣子。
在2000年至2006年，有不少動物研究發現TZD藥有神經保護作用，其機轉包括抗發炎、抗氧化、抗血管硬化及防止細胞凋亡，可減少缺血性腦中風造成的腦細胞損傷1-2。此研究到2009年達到高峰，同時我國國衛院林天南教授也發表此動物實驗的結果，發現Rosiglitazone可驅動PPAR-r，保護腦細胞，減少腦細胞的壞死，此文章發表在Circulation3，當時確實在國內學界造成轟動，蘋果日報甚至還以腦中風治療重大進展來報導，殊不知此時TZD已開始邁入噩運。
TZD悲慘命運起始於2007年JAMA及新英格蘭醫學期刊(NEJM)這2本重量級的醫學期刊發表4-5，統計發現梵帝雅可能會增加心衰竭及心肌梗塞的風險，此後相關的文章，便如雨後春筍般紛紛湧現。筆者於2010年中用健保資料庫分析，也發現使用梵帝雅，確實會比其他降血糖藥增加心肌梗塞及缺血性中風的風險。這篇文章投出後，因故撤回，不過在同年2010年9月歐洲醫藥聯盟就宣佈下市（suspend）美國FDA在同年宣布重大警告（warning），雖然2010年7月FDA的投票，仍保留梵帝雅，但在市場上有嚴格限制，此時衛生署也注意到此藥的風險，台灣於2011年起，也幾乎不再使用梵帝雅。
由於明顯的心血管風險，梵帝雅形同下市，2011-2012年漸漸不再有人探討它的血管性風險，大家將興趣轉到市場上唯一僅存的TZD-愛妥糖。在2007年到2010年所發表關於TZD的血管性風險中，似乎都只發現梵帝雅的風險，愛妥糖雖同為TZD，但似乎與梵帝雅有不同的作用機轉（愛妥糖有作用在PPAR-r及α），其血管性風險似乎不高，甚至有研究發現愛妥糖可降低些微的心血管病及缺血性中風的風險，看起來愛妥糖似乎逃過一劫。但這些統計專家似乎不放過最後僅存的TZD。2011年真是打擊TZD的一年，似乎在梵帝雅下市後欲做乘勝追擊，準備打垮最後這一個TZD，陸續發表愛妥糖增加膀胱癌的風險及骨質疏鬆的風險，尤其是膀胱癌的研究，似乎愛妥糖真的會增加一點點膀胱的風險6。2011年6月9日法國率先宣佈停用愛妥糖，隔一天2011年6月10日德國跟進，隔幾天6月15日美國FDA馬上也不落人後的宣佈警訊。至此大家想TZD大概是玩完了，不過接下來這一年再審視所有的膀胱癌研究，其真實結論並不一致，且風險似乎只是一點點，臺灣發表的文獻也是沒有相關性7，德國與美國後來並沒有停用或下市愛妥糖。美國FDA的警語是有膀胱癌的患者，不論是正接受膀胱癌治療或過去有膀胱癌病史者不要用，對一般無此病史者並沒有限制。
筆者曾利用健保資料庫分析梵帝雅及愛妥糖與其他血糖藥，追蹤數年後，比較心血管病及腦中風的風險，如前所述梵帝雅增加心臟及缺血性中風的風險，而愛妥糖則無，雖然有些研究指出愛妥糖可降低風險，但我們的研究則是與其他降血糖藥一樣，可以說愛妥糖在血管病方面應該是安全的。
現在2013年，愛妥糖仍然在市面上使用，原因除了是沒有梵帝雅那麼明確的血管風險外，有部份理由是不少醫師仍捨不得這個倖存且能有效減低胰島素阻抗的口服降血糖藥。臨床上對於有點肥胖的患者，尤其是有脂肪肝者，降血糖效果通常不錯，有時也可看到脂肪肝的改善8。筆者認為，小心使用下，此藥仍是相當好用。臨床醫師不妨再給這市面唯一的TZD一次機會，也給患者在不得不使用打針前，使用口服藥來降血糖的一次機會。
參考文獻
