台灣腦中風學會

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ARB藥物於中風之預防-JIKEI研究對國人中風預防之臨床意義

作者：

劉嘉為主任 (高雄長庚醫院神經內科系腦血管科)

一、高血壓是首要的腦中風危險因子

高血壓幾可確認是台灣地區造成腦中風的最重要危險因子。因為隨著近二十年來其他兩項重要危險因子─糖尿病與心臟病─的盛行率漸增，又其直接造成死亡的排名序亦漸上升，而腦中風的死亡率，卻反而因血壓治療的普遍及有效率化，而有逐年下降的結果。此除了可間接証實高血壓對腦中風疾病發生之關鍵性角色外，亦相當程度鼓舞臨床醫師，未來應持續治療高血壓以降低腦中風疾病發生的信心。

二、高血壓與腦中風關係的複雜化

然而，若我們用心的去了解台灣近年來的健保就醫紀錄，卻發現其間存在有被大家所忽略的問題。依健保的資料顯示，台灣地區因腦血管疾病而住院的病人數，自民國88年至94年間，呈現逐年上升的現象，七年約增加了25% (Table 1)。此結果揭露出，過去我們對腦中風疾病的治療與控制，雖能達到降低腦中風死亡率的成就，但卻仍未能減少腦中風的發生。反之，腦中風仍以驚人的速率增加。此事實配合著日漸增多的高血壓病人，同時亦伴隨出現有糖尿病、心臟病、及高血脂等，而發生過腦中風的病人亦一再有復發的情況，此些現象皆提示我們，現代人的中風危險因子已較以往更為複雜。而臨床治療方針亦應有所調整，以求能兼顧降低各種危險因子的威脅。

三、ARB藥物的作用機轉提供附加的好處

ARB是近十年所發展出來的新型降血壓藥。其作用的機轉是選擇性的阻斷細胞AT1接受器，而加強AT2接受器的作用，其不同於較早一代的ACE inhibitor抗高血壓藥物，在於它並不會減低angiotensin的合成，而僅是調解其作用，此更符合生物體的生理狀態。AT2接受器在被加強作用後，會帶來許多不同於AT1接受器的好處。它因會刺激NO及bradykinin的合成及分泌，而達到鬆弛血管降血壓的效果。此外，其最特殊之處，即在於除了能達到所要求的降血壓效果外，因增加NO的合成，亦能具有同時調控到其他危險因子的所謂 "附加好處"。這些附加好處的詳細機轉雖仍待進一步研究，然其於臨床使用之大型實驗已漸顯現出其優越處。

四、ARB對高血壓的控制情況會影響中風預防的成效

ARB類的藥物首先在2001年發表的LIFE研究中，證實其有顯著優於另類降血壓藥物Atenolol之效果。而且，研究顯示此效果非僅止於血壓控制得宜。接著進行的VALUE研究，嘗試更進一步比較ARB是否亦有優於1990年代廣泛使用的新型降血壓藥-鈣離子拮抗劑之處。然VALUE的研究結果雖未能得到正面之結論，卻於中風的預防過程，觀察到快速的降血壓於中風預防之重要性。此項觀察結果亦間接助成另一項ARB研究MOSES，證實其對於腦中風預防之效果優於鈣離子拮抗劑。另有ACCESS的研究顯示於急性中風期使用ARB藥物之有利於病人之預後 (Table 2)。

五、Jikei研究為亞洲人證實ARB藥物於首次中風預防之優越處

2007年所發表的Jikei研究最令人印象深刻的，在於這個研究是由日本國內的一群結盟醫院，經過周詳的規劃並在具公信力機構的監督下，順利完成且發表結果於國際第一流Lancet雜誌。該雜誌近年來已成為國際大型心血管疾病藥物人體試驗發表成果之第一選擇。而Jikei的研究對象除了有高血壓外，更合併有高比例的高血脂(53%)、冠心病(33%)、及糖尿病(20%)，在兩組實驗對象皆平行達到降血壓之速度與目標值後，卻能於研究觀察期尚未截止前(三年餘)，獲主管機關核可提早結束研究，主因在受試者加上Valsartan後，其預防中風之效果較未使用者太顯著了。此試驗亦提供充分的理由，使臨床醫師相信這是因ARB的多重效果。此外，Jikei研究的另一個特色，在於它並未干涉醫師治療病人的行為，它僅從第三者的立場來悄悄分析病人使用藥物後之結果。此亦提供我們未來追隨之範例，或進行研究，或善用ARB藥物之作用於中風預防之機轉。

Table 2. Important trials for comparison between traditional anti-HT drugs and ARB in prevention of vascular events

Trial	Patient population	Number	Follow-up	Report year	Treatment arms
LIFE	Essential hypertension	9193	4.8 years	2002	Losartan / Atenolol
SCOPE	Elderly with elevated BP	4964	2.7 years	2003	Candesartan / Diuretics or B-blocker
VALUE	Essential hypertension, high CV risk	5006	4.3 years	2004	Valsartan / Amlodipine
MOSES	Hypertension, cerebral infarct (2 ys)	1405	2.5 years	2005	Eprosartan / Nitrendipine
JIKEI	Essential hypertension, high CV risk	3081	3.1 years	2007	Valsartan / Other anti-HT drugs
ACCESS	Cerebral infarction (phase II)	339	1.0 year	2003	Candesartan / Placebo
ACTIVE I	Atrial fibrillation	14000	ongoing	ongoing	Anti-platelet + irbesartan
ONTAEGET	Various vascular disease and DM	25620	ongoing	ongoing	Telmisartan / Ramipril
PRoFESS	Cerebral infarction	15500	ongoing	ongoing	Anti-platelet + telmisartan
LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study
SCOPE: The study on Cognition and Prognosis in the Elderly
VALUE: The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation
MOSES: Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention
JIKEI: Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease
ACCESS: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors
ACTIVE I: Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events

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